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IV. Eingrenzungen bezüglich der Deutung der Ursache von MS

Es gibt zwei unterschiedliche Aspekte bezüglich einer möglichen Ursache von Multipler Sklerose. Der eine betrifft eine genetische, der andere eine äußere Ursache. Die Bedeutsamkeit beider Faktoren kann ermessen werden, wenn man die Forschung hinsichtlich eineiiger Zwillinge in Betracht zieht. Gegenwärtige Daten aus Europa und Nordamerika, die beide Risikozonen für MS sind, zeigen auf, daß bei betroffenen eineiigen Zwillingen etwa 20-30 % beide Geschwister die Krankheit haben (Ebers u. a., 1986; Mumford u. a., 1994). Dies steht im Gegensatz zu nur 2% gleichzeitiger Betroffenheit bei zweieiigen Zwillingen (Ebers u. a., 1986;). Die Tatsache, daß MS bei Frauen vorherrschender ist als bei Männern (» 1,5 : 1) zeigt ebenfalls die Rolle, die Gene in der MS spielen. Somit besteht wenig Zweifel, daß es einen genetischen Faktor bei der MS gibt, und es ist wahrscheinlich daß nur bei genetisch empfänglichen Personen die Möglichkeit besteht, die Krankheit zu bekommen. Diese Deutung wurde kürzlich durch Ebers u. a. bestätigt (1995). Es scheint jedoch, daß es kein vorherrschendes Gen gibt, welches die genetische Empfänglichkeit vorausbestimmt, sondern daß eher viele Gene mit jeweils geringem Einfluß daran beteiligt sind (Ebers, 1996). Viel mehr kann über den genetischen Faktor nicht gesagt werden, und es ist wohl richtig, wenn man akzeptiert, daß er existiert.

 

Wichtig ist auch, daß die Erkenntnisse über Zwillinge überzeugend darlegen, daß in Gegenden großer Krankheitshäufigkeit nur bei etwa 50-60 % der Personen (5 von 8 eineiigen Zwillingen), die genetisch in der Lage sind MS zu bekommen, die Krankheit tatsächlich auch ausbricht. Somit bekommt in Gegenden großer Häufigkeit beinahe die Hälfte der Menschen, die "genetisch programmiert" sind, die MS nicht. In Gegenden geringen Auftretens scheint es, daß weniger als 10 % der empfänglichen Personen MS haben. Dies zeigt, daß es mindestens einen vorherrschenden äußeren Faktor geben muß, der dafür verantwortlich ist, daß eine genetisch empfängliche Person tatsächlich betroffen wird. Dies sind sehr wichtige Eingrenzungen bezüglich der Deutung des äußeren Faktors, der als "letztendliche Ursache der MS" betrachtet werden kann. Er muß so allgemein sein, daß er nahezu überall auf der Erde vorkommt, aber gleichzeitig muß er sehr spezifisch sein, so daß nur die Hälfte oder weniger der empfänglichen Personen von ihm betroffen werden. Weiterhin muß dieser äußere Faktor in gewissen Gegenden der Erde wesentlich vorherrschender oder effektiver sein.

 

Eine weitere wichtige Facette der MS-Forschung war die Untersuchung über den Zeitpunkt des Einflusses von äußeren Faktoren auf den Menschen. Man hat Einwanderungsdaten herangezogen, um diese Frage zu erhellen (Alter u. a., 1966; Dean & Kurtzke, 1971). Es wurde ermittelt, daß erwachsene Einwanderer den Risikofaktor ihres Ursprungslandes behalten, wohingegen ihre Kinder zum Risikofaktor des Einwanderungslandes hin tendieren. Dies führte zu der Deutung, daß eräußere Faktor nur Menschen vor der Pubertät betrifft (ungefähres Alter 15). Die weit offensichtlichere Erklärung, daß Erwachsene in einem neuen Land nicht die gleichen äußeren Einflüssen erfahren wie ihre Kinder, hat man anscheinend ignoriert.

 

Die Erhebungen an eineiigen Zwillingen vermitteln auch Einsicht in die Frage des Zeitpunkts. Zwillinge teilen im wesentlichen dieselbe Umgebung bis sie das Haus verlassen ( mit 16-21 Jahren). Damit ist die Tatsache, daß nur bei 25 % eineiiger Zwillinge beide MS haben, ein guter Nachweis dafür, daß der äußere Faktor hauptsächlich nach dem Alter von 18 ins Spiel kommt. Und somit haben wir ein augenscheinliches Paradoxon: Die Einwanderungsdaten zeigen offensichtlich, daß der äußere Faktor vor dem Alter von 15 wirksam wird, wohingegen die Zwillingserhebungen darauf deuten, daß er hauptsächlich nach dem Alter von 18 wirkt. Jede Ursachenannahme muß dieses Paradoxon erklären können.

 

Ein anderes Forschungsgebiet, welches wichtige Eingrenzungen für Erklärungen bringt, ist die globale Verschiedenheit in der Verbreitung der MS ( die Zahl der MS-Betroffenen, die gewöhnlich als Zahl pro 100.000 in der Bevölkerung angegeben wird) und der Häufigkeit (die Zahl der Menschen, die pro Jahr von MS betroffen werden, wiederum gemessen als Zahl pro 100.000 der Bevölkerung). Wie bereits erwähnt kann die Erde aufgeteilt werden in eine Zone mit hoher Verbreitung (oder hohem Risiko), die Europa, Kanada, die USA, Australien und Neuseeland umfaßt, und eine Zone mit geringer Verbreitung (niedrigem Risiko) die den Rest der Welt umschließen (Kurtzke, 1980). In den Hochrisikozonen sind Verbreitungen zwischen 50 und 100 pro 100.000 Ew. normal. In Zonen mit niedrigem Risiko ist die Verbreitung in hohem Maße geringer (Kurtzke, 1980). Diese Verteilung ist teilweise durch den genetischen Faktor bedingt, denn alle Hochrisikozonen sind vorwiegend von Menschen europäischen Ursprungs bevölkert (Poser, 1994). Der äußere Faktor ist jedoch auch verantwortlich für das Erscheinungsbild dieser beiden sehr unterschiedlichen Zonen. Eine Beweislinie dafür ist die Tatsache, daß Einwanderer nach London (GB) aus Zonen geringen Risikos (z.B. Westindien) eine niedrige Krankheitsverbreitung aufweisen, ihre in Großbritannien geborenen Kinder jedoch die gleiche hohe Verbreitung haben wie bei britischen Weißen (Elian u. a., 1990). Eine Erklärung für einen äußeren Faktor muß diese beiden unterschiedlichen Risikozonen in Rechnung stellen, wobei dieser Faktor in den Hochrisikozonen verbreiteter oder aktiver sein muß.

 

Es gibt auch geringergradige geographische Tendenzen hinsichtlich der MS-Verbreitung. Eine der am häufigsten zitierten Tendenzen ist das Auftreten eines Nord-Süd-Gefälles innerhalb der Zonen mit großer Verbreitung. Bezüglich Kanada und die USA ist die Verbreitung in den Südstaaten am geringsten, wird größer in den nördlichen Staaten der USA und ist am höchsten in Kanada (Kurtzke, 1980). In Westeuropa ist das Gefälle nicht genauso deutlich ausgeprägt, aber die Verbreitung ist größer in den nordischen Ländern und Großbritannien als in den südlicheren Mittelmeerländern (Rosati, 1994). Das Nord-Süd-Gefälle ist (umgekehrt) gut ausgeprägt in Australien und Neuseeland mit der größten Verbreitung in den gemäßigten, südlichen Abschnitten dieser Länder (Sadovnick & Ebers, 1993). In all diesen Fällen können genetische Voraussetzungen das Nord-Süd-Gefälle nicht erklären, und es ist klar, daß ein äußerer Faktor in erster Linie für dieses generelle Anwachsen der Verbreitung der MS in Gegenden höherer Breitengrade verantwortlich ist. Jede Erklärung des äußeren Faktors muß mit dem Nord-Süd-Gefälle der MS-Verbreitung vereinbar sein.

 

Die MS zeigt auch große Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens innerhalb einiger einzelner Länder der Hochrisikozone. So ist zum Beispiel in Norwegen die MS in den inländischen Agrargegenden bis zu fünfmal so häufig wie in den verhältnismäßig nahe daran liegenden Fischergegenden an der Küste (Alter, 1977). Ähnlich in Kanada, wo die MS in den Prärieprovinzen mindestens doppelt so häufig ist ( 100-225) wie auf der Insel Neufundland (50) (Sadovnick & Ebers, 1993). In diesen Fällen haben genetische Voraussetzungen keine tragende Auswirkung auf diese Verteilung (Neufundland hat einen höheren Prozentsatz an Weißen europäischer Abkunft) und der äußere Faktor muß in erster Linie für derart drastische Unterschiede verantwortlich sein. Diese Schlußfolgerung ist kürzlich von Rosati bestätigt worden (1994), der in seinem Überblick über MS in Europa konstatiert " Variationen hinsichtlich Verbreitungs- und Häufigkeitsverhältnissen innerhalb ethnisch homogener Bevölkerungsgruppen bestätigen die Bedeutsamkeit von äußeren Faktoren". Diese Makro- und Mikrounterschiede hinsichtlich der MS-Verbreitung müssen durch jegliche Deutung eines äußeren Faktors erklärbar sein.

 

Entscheidende Erkenntnisse für die Eingrenzung der Art des äußeren Faktors kommt von der Verbreitung bei Hawaiianern japanischer und weißer Abstammung. Die Einwohner japanische Abstammung haben eine Verbreitung von 6,5 (d.h. 6,5 Japaner pro 100.000 Japaner auf Hawaii), was mehr als dreimal so hoch ist wie die Verbreitung in Japan (2,1) (Kuroiwa u. a., 1983; Alter u. a., 1971). Umgekehrt weisen die Weißen europäischer Abkunft, die in Hawai geboren und aufgewachsen sind eine Verbreitung von 10,5 auf, was nur ein Drittel dessen ist was die Weißen in Kalifornien aufweisen (29,9) (Poser, 1994). Somit haben wir ein weiteres Paradoxon, das den äußeren Faktor betrifft. In Hawaii wirkt er so, daß er in ungünstiger Weise die Abkömmlinge von Japanern betrifft, wohingegen er gleichzeitig eine günstige Auswirkung auf Weiße europäischer Abkunft hat. Dieses rätselhafte Paradoxon muß als eine kritische Eingrenzung für eine objektive Erklärung des äußeren Faktors betrachtet werden.

 

Eine der interessantesten und häufigst zitierten Studien zur Häufigkeit der MS ist die über die sprunghafte Verbreitung der Krankheit auf den Faröer Inseln (Nordatlantik, westlich von Norwegen), die der Besetzung durch 1.500 - 2.000 Mann britischer Truppen zwischen 1941 und 1944 folgte (Kurtzke, 1977, 1980, 1995). Kurtzke hat diesen Anstieg als eine Epidemie charakterisiert, obwohl andere Autoren diese Ansicht angefochten haben (Benedikz u. a., 1994, Poser u. a., 1988). Ungeachtet dessen kann es keinen Zweifel daran geben, daß die MS-Verbreitung auf den Faröern in der Folge der britischen Besatzung erheblich angestiegen ist. Weitergehend wird die Beziehung zwischen MS bei Faröern und der Anwesenheit britischer Soldaten stark durch die Tatsache gestützt, daß die MS-Fälle alle bei Inselbewohnern auftraten, die in der Nähe der britischen Stützpunkte lebten (Kurtzke, 1980, Tab. 15). Dies ist eine äußerst wichtige Eingrenzung, weil sie aufzeigt, daß der äußere Faktor nicht regional gebunden ist sondern von einer Gegend in die andere transportiert werden kann. Jede Deutung der Ursache von MS muß den plötzlichen Anstieg der Verbreitung auf den Faröern und die Mobilität des äußeren Faktors befriedigend erklären.

 

Kürzlich wurde eine weitere wichtige Verbreitungsstudie von Ebers u. a. veröffentlicht (1995). Diese Autoren konnten nachweisen, daß Kinder, die in Familien groß wurden in denen nicht-blutsverwandte Angehörige MS hatten (Stiefeltern, Stiefgeschwister, Adoptierte u.s.w.) kein höheres Risiko hinsichtlich MS aufwiesen. Dies stellt einen guten Nachweis für den genetischen Faktor in der MS dar, aber zeigt noch wesentlicher, daß MS nicht durch Kontakt von Mensch zu Mensch übertragen wird. Eine frühere Studie, die Ehepartner von MS-Kranken einbezog, zeigte dies ebenfalls.

 

Ein weiteres wichtiges Beweisstück, um die Ursache der MS einzugrenzen, ist die Tatsache, daß es keinen einzigen Beleg dafür gibt, daß MS einem anderen Menschen durch Bluttransfusion übertragen wurde (Theofilopoulos, 1995a).

 

Schließlich ist es wichtig festzuhalten, daß die MS eine verhältnismäßig neue Krankheit ist, deren erster aufgezeichneter Fall vom Beginn des neunzehnten Jahrhunderts stammt (Swank & Dugan, 1987). Wie von Swank & Dugan vertreten wird, ist die MS grundsätzlich eine "Krankheit moderner Zeit", obwohl es möglich ist, daß einige Fälle auch vor dem Jahr 1800 auftraten. Es besteht kein Zweifel, daß Häufigkeit und Ausbreitung der Krankheit während des letzten Jahrhunderts zugenommen haben. Somit muß die Ursache der Krankheit von (einem) äußeren Faktor / äußeren Faktoren abhängig sein, der während der letzten 100 Jahre zunehmend mehr Wirksamkeit aufwies.

 

In der Summe muß eine akzeptable Deutung des äußeren Faktors, der eine kritische Rolle beim Ingangsetzen und Fortschreiten der MS spielt, die folgenden eingrenzenden Erkenntnisse abdecken:

 

Er muß überall in der Welt vorhanden sein, jedoch spezifisch genug, um nur die Hälfte oder weniger der empfänglichen Individuen zu betreffen.

 

Er muß Einwandererkinder mehr betreffen als erwachsene Einwanderer. Andererseits muß er empfängliche eineiige Zwillinge hauptsächlich eher als Erwachsene denn als Kinder betreffen.

 

Er muß in Europa, Kanada, USA, Australien und Neuseeland verbreiteter oder wirksamer sein als im Rest der Welt.

 

Er muß in breitengradmäßig höher gelegenen Gegenden verbreiteter oder wirksamer sein so daß er ein ausgesprochenes Nord-Süd-Gefälle hinsichtlich der MS-Verbreitung hervorruft.

 

Er muß genügend Variationsbreite besitzen um signifikante Häufigkeits- und Verbreitungsunterschiede innerhalb ethnisch homogener Bevölkerungsgruppen auf verhältnismäßig kurzen Entfernungen hervorzubringen.

 

Auf Hawaii muß er ungünstig auf Menschen japanischen Ursprungs wirken, wohingegen er gleichzeitig einen positiven Effekt auf Weiße europäischer Abkunft haben muß.

 

Er muß transportierbar sein, um den sprunghaften Anstieg der MS-Verbreitung auf den Faröern in der Folge der britischen Militärbesetzung während des Zweiten Weltkriegs zu erklären.

 

Er kann nicht von Mensch zu Mensch übertragen werden, weder durch Kontakt, noch durch Bluttransfusion.

 

Er muß während der letzten 100 Jahre zunehmend verbreiteter und wirksamer geworden sein.